营养与肠道菌群失衡是代谢性疾病的源头吗？

　　肠道菌群是健康的核心，科学家们已经发现肠道菌群和不少疾病有关，相关的研究也很多。肠道菌群和肥胖等代谢性疾病相关，比如肥胖。我们知道肥胖受饮食和遗传因素影响较大，其实肥胖的发生除了与饮食关系较大之外，肠道菌群在其中也扮演着非常重要的角色。

　　肠道微生物虽小，但是他们却拥有巨大的能量。肠道是体内细菌定植的主要场所，人类肠道中寄居着约10^14左右的微生物，种类超过1000种，人体中微生物总量达2千克，这些肠道菌群携带的基因数量为人类自身100-150倍，因此有人把他们成为人体的第二大脑。

　　人体中的微生物有三分之一具有普遍性，另外三分之二具有特异性，为什么有的人总也吃不胖，有的人吃得不多但是体重却超标呢，可能和上面提到的肠道菌群的这些特异性有关。那么是什么影响着人体肠道菌群的分布呢，除了遗传因素之外，饮食因素也与之密切相关。在2018年11月30日的CDS大会上，肖新华教授就“营养、肠道菌群：代谢性疾病的源头”进行了精彩报告，里面有不少内容值得我们去关注。

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　　第二大脑如何影响第一大脑

　　肠道菌群的分布受很多因素影响，其中饮食因素有较大影响，比如食物中的膳食纤维含量，动物来源的饱和脂肪酸，膳食胆固醇的含量，都会影响肠道菌群的分布情况，不同的人种饮食习惯不同，其肠道菌群分布也是不同的。另外，抗生素的服用和寒冷暴露也对肠道菌群有影响。食物经过消化道消化吸收，最终形成的一些物质是人体自身无法消化吸收的（比如膳食纤维），而这些物质便成为了肠道菌群的食物，肠道菌群分解发酵这些物质可以产生一系列的代谢产物，其中就有一些营养类物质，例如维生素K、氨基酸、短链脂肪酸（SCFAs），此外还有一些未知产物。上述代谢产物可将信号传递给机体的不同器官和组织（比如脂肪组织、肝脏、肠道、脑、心血管系统和肺），影响其生理功能，从而让肠道菌群这个第二大脑对人体的第一大脑产生影响。

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　　细菌和肥胖

　　从饮食角度来说，高脂饮食相比低脂饮食所含能量更高，对体重的影响更大，那么，肠道菌群在肥胖中起着什么样的作用呢？有研究指出，给予无菌小鼠和有菌小鼠低脂喂养3周后，将一半的小鼠转为高脂肪喂养8周，最后观察无菌小鼠相比有菌小鼠体重增加较少，也就是说，在同样的能量摄入下，有菌小鼠体重增加更多，有可能是肠道细菌能帮助机体更多地储存脂肪。

　　研究发现肥胖人的粪便所含能量更低，也就是说这部分人体中的细菌帮助其更好地吸收了食物中的营养和能量物质。通过动物实验可知，胖鼠中肠道中短链脂肪酸增加（乙酸、丁酸），其粪便中的能量值较低，将胖鼠的肠道菌群移植给无菌小鼠后，小鼠的体脂明显增加。那么，肠道菌群引起肥胖的机制是什么呢？

　　另一方面，饮食因素反过来又会影响肠道菌群，高脂饮食可改变胃肠道定殖菌群的组成和功能。比如一项研究中，给雄性和雌性小鼠高脂饮食（HFD：60%脂肪饮食）和低脂饮食（LFD：10%脂肪饮食）20周，高脂饮食中雌性和雄性小鼠体重都会增加，但是雄性增加更为明显，在高脂饮食中，厚壁菌门增加更为明显，这也提示厚壁菌门可能在肥胖中起着很重要的作用。

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　　AKK菌与肥胖的关系

　　HFD饮食的肠道菌群会增加肠道通透性，全身性炎症和脑部炎症，而有一种细菌能改善肥胖饮食诱导的结肠黏膜屏障功能障碍，也就是近期研究较多的Akkermansia muciniphila菌（AKK菌），这个细菌是从瘦体质的人肠道中提取得到的。

　　研究指出：AKK菌对肥胖、空腹血糖水平、空腹胰岛素水平、胰岛素抵抗、血清瘦素水平、肠道通透性和肠道炎症均有改善作用，其中对于炎症、肥胖和空腹血糖水平的改善尤为明显。

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　　肠道菌群的其他作用机制

　　肠道菌群与下丘脑有相互作用，比如通过益生菌VSL#3治疗可改变下丘脑摄食调节基因的表达水平，增加GLP-1水平。此外，菌群通过与下丘脑作用还会与全身炎症和中枢炎症、神经小胶质细胞、迷走神经传入神经产生相互作用。

　　全身性炎症可能通过体液、细胞和神经途径诱导中枢炎症。有限的宿主菌群多样性不足以诱导小胶质细胞成熟，而移植复合菌菌群可部分恢复小胶质细胞功能。肠道菌群的一种代谢产物——脂多糖（LPS）的慢性升高可改变迷走神经传入信号，益生菌鼠李糖乳杆菌（JB-1）可增加迷走神经放电，提示其可能可避免肥胖发生。

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　　肠道菌群失调和2型糖尿病

　　针对中国人群的研究得出，2型糖尿病患者肠道菌群中产丁酸菌减少，而潜在致病菌增多。糖尿病前期患者肠道菌群也有相应的变化：梭菌属和黏蛋白降解菌AKKermansia显著减少。此外，Dorea菌属、瘤胃球菌属、苏特拉菌属和链球菌属增多。

　　因此，以后可以考虑针对肠道菌群作为调节代谢的靶向治疗：补充益生菌、益生元和其他膳食成分，药物、手术以及粪菌移植都是可以考虑的方案。

　　关于益生菌治疗：有人针对乳酸菌对超重人群体重和体脂的影响进行了评价，发现获益存在菌株差异性，大部分乳酸菌有助于降低体重，有的乳酸菌对体重没有影响，而有个别乳酸菌可能增加体重和机体脂肪量。

　　口服多菌株益生菌可降低NAFLD患者BMI，促进GLP-1分泌，改善肝脂肪变性。

　　关于药物：二甲双胍治疗可增加高脂饮食小鼠AKKermansia spp.丰度，上调黏蛋白降低肠道通透性，因此有益于改善肠道菌群。这或许是二甲双胍这种降糖药物的又一神奇之处。

　　一项研究对3周龄Wistar和GK大鼠高脂喂养8周后，随机使用利拉鲁肽或生理盐水治疗12周，最后的数据表明GLP-1可以抑制肝葡萄糖生成，降低肝脏脂肪沉积和脂肪生成，促进骨骼肌脂肪酸β氧化。

　　关于手术及粪菌移植：移植来源于RYGB手术的小鼠肠道菌群可减少小鼠的体重和肥胖指数。粪便菌群移植可提高代谢综合征患者产丁酸菌丰度，增加胰岛素敏感性。随机双盲对照研究，9例代谢综合征患者接受瘦型供体的粪便菌群移植（异体移植组），另外9例接受自身的粪便菌群移植（自体移植组），6周后结果显示：异体移植组真杆菌、小肠罗氏菌等产丁酸菌丰度较自体移植组显著提高。

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　　肠道菌群是代谢性疾病的源泉吗？

　　肠道菌群应该被认为是促进宿主代谢和生理功能的重要环境因素。

　　在饮食、药物等因素刺激下肠道菌群会发生结构和功能改变，进而引发肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、脂肪肝等一系列代谢性疾病。

　　高脂饮食诱导肠道菌群改变，使能量摄取增加，肠渗透性和全身性炎症提高，同时降低了可抑制肥胖的短链脂肪酸的生成能力。

　　肥胖相关菌群还可能通过增加全身炎症、神经小胶质细胞活化，和影响迷走神经活性间接影响下丘脑基因表达以促进过量饮食。

　　靶向肠道菌群治疗包括生活方式干预，益生菌、益生元、药物、手术和粪菌移植等方法。

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