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甲状腺相关眼病为何如此难治?送你五条锦囊妙计

2018-09-04
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核心提示: 甲状腺相关眼病(TAO)是临床上常见的眼科疾病。中重度活动性TAO的首选治疗为糖皮质激素冲击,然而冲击后约20%~30%的患者治疗效果不佳,还有部分患者激素治疗好转后存在再度恶化的风险,也称复燃,这些患者临床处理十分棘手。本文将从诊断到治疗,细数难治性突眼5大可能原因!


  来源|医学界内分泌频道

  甲状腺相关眼病(TAO)是临床上常见的眼科疾病。中重度活动性TAO的首选治疗为糖皮质激素冲击,然而冲击后约20%~30%的患者治疗效果不佳,还有部分患者激素治疗好转后存在再度恶化的风险,也称复燃,这些患者临床处理十分棘手。

  在中华医学会第十七届全国内分泌学学术年会上,来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的王曙教授做了《难治性TAO的原因与对策》报告。王教授从临床实践出发,对临床常见的难治性TAO提出了5点可能原因与对策。

  一

  诊断不明

  TAO主要根据临床表现和辅助检查进行诊断,要注意和其他眼科疾病进行鉴别,例如:

  1. 颈动脉-海绵窦瘘:一般指颈内动脉海绵窦段的动脉壁或其分支发生破裂,以致与海绵窦之间形成异常的动静脉交通。多见于外伤。主要症状包括搏动性突眼、颅内血管杂音、眼结膜充血和水肿等。

  2. 眼眶炎性假瘤:是一种特发性、良性、非特异性的炎症,按照病理组织学改变可分为淋巴细胞浸润型、纤维组织增殖型和混合型3型。本病多见于成年患者,高发年龄为40~50岁。通常单眼发病,常伴有锐痛。

  3. 眼眶转移性肿瘤癌细胞血行播散至眶部以后,当其发生于或蔓延至眼球的赤道部之后便引起眼球突出。其发生和发展较良性肿瘤和同年龄组的原发于眼眶的恶性肿瘤为快,常伴有眼睑和结膜水肿。


TAO的Bartly诊断标准

  (1)眼睑退缩:合并以下体征或检查结果之一就可诊断。

  ①甲状腺功能异常:患者血清中TT3、TT4、FT3、FT4水平升高,TSH水平下降;

  ②眼球突出:突出度大于20mm;

  ③视神经功能障碍:视力下降、瞳孔反射、色觉、视野异常、无法用其他病变解释;

  ④眼外肌受累,眼球活动受限,CT发现眼外肌增粗。

  (2)缺乏眼睑退缩的眼征的情况下,必须具备甲状腺功能异常外,还应有以下体征之一:眼球突出、眼外肌受累或视神经障碍,并排除其他眼病引起的类似症状。

  对策:在临床上遇到突眼合并甲状腺功能异常的患者,一定要注意详细询问病史、体检,同时加强多学科合作,排除眼科其他疾病。

  二

  一般情况差

  甲状腺功能的控制显然有利于TAO眼部症状的改善。既往研究显示,TAO的发生与未控制的甲减相关。同位素治疗甲亢之后,晚期调整甲减状态也将增加TAO发生的风险。

  值得注意的是,吸烟也会加重TAO的症状,并且影响治疗效果,使得眼部症状更易加重或复发。

  对策:在治疗TAO时,一定要积极调整甲状腺功能。有吸烟史的患者督促其戒烟,包括避免二手烟环境。

  

  三

  用药时机不对

  TAO的自然病程分为炎性活动期和静止期,症状会在活动期逐渐加重达到顶峰,病情进展到一定程度后进入静止期,症状随后自行缓解。如果在活动期早期进行干预治疗,可以显著降低疾病最终的严重程度。如果等到静止期再治,疗效将大打折扣。

  如何判断TAO的活动度呢?临床上最常用的是CAS评分。

  

  图:CAS评分表(来自现场幻灯片)

  为了进行更准确的活动性判断,临床医生还常常需要依靠影像学检查评估TAO的活动情况。在MRI检查中,脂肪和含水组织都可在T1、T2加权显像上信号明亮,因此脂肪组织可能会干扰对眼眶水肿的判断。而短T反转顺序技术(STIR,又称压脂序列)能够选择性地显示眼部脂肪组织高信号表达,且SIR(信号强度比值)与CAS有很强相关性,可以作为眼病活动性及检测疗效的有效指标。

  表:有助于评估TAO活动性的影像学检查


  对策:接诊TAO时,一定要注意合理评估TAO的疾病活动状态,尽量在活动期积极治疗,事半功倍。

  

   四

  激素反应性差

  糖皮质激素是中重度活动性TAO的首选治疗,使用激素时必须考虑到激素的使用方式、剂量、疗程、是否联合用药等因素。

  1、使用方式:2016欧洲Graves眼病协作组(EUGOGO)对甲状腺相关眼病给出了治疗流程。可以看到,其中并未建议应用口服激素或眶周注射激素的治疗,而统一推荐静脉激素

  

  图:2016EUGOGO甲状腺相关眼病诊治流程

  2、使用剂量:激素的剂量高低直接影响疗效,剂量越高有效率越高,但副作用越大。

  根据2015年ETA/EUGOGO的指南建议,对中重度活动性眼病,推荐总剂量4.5g/12周静脉激素,具体为:0.5g 一周一次 × 6周,后0.25g 一周一次× 6周。

  如果出现复视,推荐总剂量7.5g/12周,具体为:0.75g 一周一次 × 6周,后0.5g一周一次× 6周。

  如果出现威胁视力的DON,可考虑隔日疗法,0.75g隔天1次,共2周,总剂量5.25~6g。

  3、激素的使用频率:为了缩短使用时间,减少住院次数,不少医院也会尝试将每周一次的静脉激素注射改为集中使用。而瑞金医院的既往研究显示,这种方法不一定可取。

  研究将TAO患者分为周冲治疗组(0.5g 一周一次 × 6周,后0.25g一周一次× 6周)和日冲治疗组(每周注射3次,每次0.5g,持续2周后减量至每周注射3次,每次0.25g),结果发现,周冲治疗组缓解率明显高于日冲治疗组,并且再治疗风险明显更低。

  4、二次激素治疗间隔:2016EUGOGO指南指出,在对糖皮质激素耐受,且甲强龙累积剂量不超过8g的情况下,可选择静脉激素第二疗程治疗。但是,对于连续两次使用激素之间应该间隔多久,指南没有指明。王教授指出,目前较为权威的说法是间隔3个月。

  5、激素联合免疫抑制剂:对于首次使用激素冲击治疗效果好,治疗结束后再次复发的患者,可尝试激素联合免疫抑制剂的治疗,如:环孢素、霉酚酸酯、甲氨蝶呤等免疫抑制剂。

  对策:对于中重度突眼的激素使用,目前推荐静脉激素,激素剂量要用足,通用总剂量为4.5g(根据实际情况调整)。使用时应注意拉长疗程,标准方案为0.5g 一周一次 × 6周,后0.25g 一周一次× 6周。若还需第二疗程激素治疗,建议间隔3个月。

  

  五

  激素治疗无效

  若调整激素治疗方案后,依旧治疗无效呢?这时或可考虑以下治疗方法:

  1、球后放疗:通常的方案为小剂量泼尼松口服(20mg/天)联合眶部放疗(2Gy×10次,共2周),对复视有一定的改善作用。但是,该方法对CAS评分、突眼和视力并无改善,目前缺乏与静脉激素的对比研究。

  2、利妥昔单抗:研究显示可明显改善活动性和眼部症状,但对于视神经病变要警惕细胞因子释放综合征。既往有2个RCT研究,结果不一。目前它仅作为对糖皮质激素无反应的二线选择之一。

  3、IGF-1受体抑制剂:2017NEJM研究显示,IGF-1受体抑制剂Teprotumumab组与安慰剂组相比,可明显改善活动期TAO患者的突眼度、CAS评分及生活质量。

  4、手术:TAO患者病情稳定至少6个月后,仍存在与本病相关的视功能或生活质量明显影响是,可考虑康复手术(包括眼眶减压术、斜视手术、眼睑手术等)。值得注意的是,对于甲状腺相关眼病(TAO)性视神经病变,应立即给予超大剂量静脉激素治疗。若2周内效果不明显者,应行急诊眼眶减压术。

  对策:对于激素治疗无效的TAO患者,还可酌情考虑球后放疗、利妥昔单抗、IGF-1受体抑制和手术等治疗手段。

  总结

  治疗甲状腺相关眼病,首要一步是明确诊断,并且注意调整好甲状腺功能,嘱戒烟,同时做好疾病严重度和活动度的评估。激素治疗要在活动期使用,推荐静脉延长疗程使用(通常中重度TAO激素总剂量4.5g),注意给足剂量,必要时需要联合免疫抑制剂,或者寻求其他治疗手段。

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